2025年11月5日，美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Anne Schaefer團(tuán)隊，在國際期刊Nature（IF：69.504）發(fā)表了題為“Lymphoid gene expression supports  neuroprotective microglia function"的研究性論文。小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）在阿爾茨海默?。ˋD）進(jìn)程中可分化為具有功能對立的狀態(tài)：一類是“保護(hù)性小膠質(zhì)細(xì)胞"，通過包裹和吞噬Aβ斑塊、分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子來延緩組織病變；另一類為“侵害性小膠質(zhì)細(xì)胞"，釋放炎癥因子和活性氧，誘發(fā)神經(jīng)毒性反應(yīng)并進(jìn)一步放大組織損傷。該Nature論文揭示了轉(zhuǎn)錄因子PU.1是決定小膠質(zhì)細(xì)胞功能狀態(tài)的關(guān)鍵因子。研究發(fā)現(xiàn)PU.1高表達(dá)維持促炎和神經(jīng)毒性狀態(tài)，而PU.1下調(diào)則觸發(fā)保護(hù)性轉(zhuǎn)變，使小膠質(zhì)通過CD28等免疫受體抑制炎癥、增強(qiáng)AD斑塊控制并維護(hù)神經(jīng)功能。這一機(jī)制在人和小鼠中高度保守，為未來AD精準(zhǔn)免疫干預(yù)提供了新的方向。

阿爾茨海默?。ˋD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，其主要特征包括腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、突觸功能障礙和神經(jīng)元丟失等。小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐免疫細(xì)胞，在其中發(fā)揮了重要功能。小膠質(zhì)細(xì)胞在健康腦中承擔(dān)著“環(huán)境監(jiān)護(hù)者"的角色，負(fù)責(zé)清除代謝廢物、修復(fù)損傷并維持神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)。當(dāng)AD發(fā)生時，它們被異常蛋白聚集所激活，會發(fā)生顯著的表型與功能分化。這種由疾病誘導(dǎo)的功能分化并非隨機(jī)發(fā)生，而是由小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)部復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)精確控制。單細(xì)胞組學(xué)研究揭示，在AD腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)譜發(fā)生大規(guī)模重塑，涉及多條信號通路和關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的重編程。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞在AD中是執(zhí)行神經(jīng)保護(hù)還是推動神經(jīng)損傷，可能取決于其內(nèi)部哪些轉(zhuǎn)錄程序被激活或抑制。

在5xFAD阿爾茨海默病小鼠模型中，作者通過單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組分析鑒定到一群PU.1低表達(dá)的小膠質(zhì)細(xì)胞（PU.1^low亞群）。PU.1是一種非典型先鋒轉(zhuǎn)錄因子，作為髓系和淋巴系譜系分化的主調(diào)控因子，以劑量依賴方式調(diào)控譜系特異性基因表達(dá)。這些PU.1^low細(xì)胞優(yōu)先聚集在淀粉樣斑塊周圍，并隨疾病進(jìn)展而增多。與PU.1^high的遠(yuǎn)端小膠質(zhì)不同，PU.1^low亞群的存活不依賴于關(guān)鍵的小膠質(zhì)細(xì)胞存活受體CSF1R信號。譜系追蹤實驗證實，這些細(xì)胞雖表達(dá)低水平Csf1r，但來源于小膠質(zhì)自身，而非外源單核細(xì)胞，表明PU.1下調(diào)代表一種功能重編程而非細(xì)胞更替。這些PU.1低表達(dá)的小膠質(zhì)細(xì)胞優(yōu)先與淀粉樣斑塊共定位，無論是在5xFAD小鼠還是AD患者腦組織中均如此，并且其數(shù)量隨疾病進(jìn)展而增加。

與AD斑塊相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞包含一個PU.1低表達(dá)的亞群

進(jìn)一步實驗，PU.1下調(diào)的誘因來自AD斑塊相關(guān)信號。斑塊表面的小膠質(zhì)受體TREM2和CLEC7A能激活酪氨酸激酶SYK及其下游關(guān)鍵靶點PLCγ，從而抑制PU.1的轉(zhuǎn)錄。敲除SYK或PLCγ會顯著減少PU.1low細(xì)胞的數(shù)量，并消除其CSF1R獨(dú)立的存活特性。體外實驗顯示，TREM2或CLEC7A的配體可通過激活該通路下調(diào)PU.1表達(dá)，而阻斷PLCγ2活性則能阻止這一變化；單獨(dú)激活PLCγ2即可再現(xiàn)PU.1降低的效應(yīng)。這些結(jié)果表明，小膠質(zhì)與斑塊的接觸通過SYK–PLCγ2通路直接調(diào)控PU.1，從而驅(qū)動細(xì)胞向新的功能狀態(tài)轉(zhuǎn)變。

當(dāng)PU.1下降后，小膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄特征發(fā)生系統(tǒng)性重塑。除了增強(qiáng)與脂質(zhì)代謝、溶酶體相關(guān)的基因外，PU.1low細(xì)胞顯著上調(diào)一組通常屬于淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)受體，包括CD28、PD-1、PD-L1等。這些受體在正常小膠質(zhì)中幾乎不表達(dá)，但在斑塊相關(guān)PU.1low細(xì)胞中穩(wěn)定出現(xiàn)。作者通過調(diào)節(jié)PU.1編碼基因Spi1拷貝數(shù)建立不同PU.1水平的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)降低PU.1約50%即可在無病理條件下誘導(dǎo)上述淋巴基因及其蛋白的表達(dá)，并伴隨染色質(zhì)可及性呈現(xiàn)類似T細(xì)胞的染色質(zhì)開放模式。相反，無論在健康腦還是AD大腦中，提高PU.1表達(dá)約25%則使小膠質(zhì)呈現(xiàn)更強(qiáng)的促炎表型。體外在小鼠和人來源的小膠質(zhì)中敲低PU.1，也能再現(xiàn)同樣的轉(zhuǎn)錄重編程。

小膠質(zhì)細(xì)胞 PU.1 蛋白表達(dá)（綠色）與 PU.1-低、PU.1-野生型和 PU.1-高小鼠的 Spi1 基因拷貝數(shù)相關(guān)

總之，該研究揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞的功能取決于轉(zhuǎn)錄因子PU.1的表達(dá)水平，也證明了小膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默?。ˋD）中的保護(hù)性功能，其核心機(jī)制是通過淋巴樣基因表達(dá)（如CD28）實現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)。研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子PU.1的低表達(dá)會激活CD28分子，將小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為抑制炎癥、延緩疾病進(jìn)展的保護(hù)性狀態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)為AD的免疫治療提供了新靶點。

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原始文獻(xiàn)

Ayata, P., Crowley, J.M., Challman, M.F. et al. Lymphoid gene expression supports neuroprotective microglia function. Nature 648, 157–165 (2025).